酒精性肝硬化发病机制

发病机制一、乙醇在体内的代谢摄人体内的乙醇除小部分在胃内代谢外，绝大部分在肝脏内代谢，仅有2%～10%的乙醇通过肾脏、肺和汗以原形排出体外。在体内，乙醇有三个主要的代谢途径，它们分别在不同的肝细胞器中进行1、胞浆中的乙醇脱氢酶（adh）途径。2、内质网的微粒体乙醇氧化系统（meos）途径。3、过氧化体的过氧化氢酶途径。乙醇在体内代谢所具有的相对器官特异性、所产生的高热量（每克产热29.7kj）以及机体缺乏有效的反馈机制对其在肝脏内代谢速率的调控，可造成乙醇大量置换肝脏代谢的正常底物（最高可达90%），从而导致肝脏代谢的严重紊乱。在adh介导的乙醇氧化为乙醛的过程中，氢离子从底物上转移到nad（氧化型辅酶ｌ），使其转变为nadh（还原型辅酶ｉ），于是nad减少，nadh增多，使胞浆中氧化还原状态（redox）发生变化，表现为乳酸／丙酮酸比值的增高，从而导致一系列的代谢紊乱，如高乳酸血症、酸中毒、高尿酸血症及脂肪肝等。通常，乙醇在肝脏中的代谢大部分是通过细胞浆adh途径，但肝细胞的微粒体内还存在着一种微粒体乙醇氧化系统（meos），亦可使乙醇转化为乙醛。长期饮酒，可诱导该系统p450ⅱe1的产生，使其活性增加4～10倍。它不仅增加乙醛的产生，也产生自由基，导致脂质过氧化作用。更重要的是，p450ⅱe1活化许多异源性物质，产生有毒代谢产物。这些异源性物质包括工业中常用的溶剂、麻醉剂、异烟队止痛药、毒品（可卡因）、化学致癌剂、甚至维生素ａ。在生理条件下，经过氧化体的过氧化氢途径代谢的乙醇只占很小部分。二、乙醛的毒性作用乙醇氧化为乙醛，后者在线粒体中很快被乙醛脱氢酶（aldh）氧化为乙酸。长期饮酒可显著降低aldh的活性。线粒体氧化乙醛的能力的降低，而乙醇氧化为乙醛速率的相对稳定或增强，可导致乙醛产生和代谢的不平衡，从而造成长期饮酒病人血和肝脏组织中乙醛浓度的明显增高。乙醛具有很强的毒性，部分原因是它能和蛋白质形成复合物，导致抗体的产生、酶失活和影响dna的修复。乙醛还能显著的影响肝脏对氧的利用、减少gsh的含量、促进自由基介导的组织损害及脂质过氧化作用以及增加胶原蛋白的合成。